孙旨义（1965－）

    男，河北正定县人，高级工程师，1986年毕业于河北工业大学精密仪器专业,长期从事医药行业基础自动化、控制系统、先进控制系统应用、工厂综合自动化集成、BATCH柔性化生产管理系统应用等工作，现为华北制药集团倍达有限公司计控室主任。主持倍达有限公司ERP 应用开发、MES系统的应用与开发等河北省重点信息化建设项目。先后获得省部级科学技术进步二、三等奖多项，市集团级科学技术进步一、二、三等奖18项之多，并获得省新世纪“三三三人才工程”人选。

摘要：本文论述了制药行业自动化信息技术的新应用，探讨了制药行业关注的焦点及应用发展方向。

关键词：先进控制系统；制药行业；柔性制造系统；MES；GMP；系统验证

Abstract: The paper introduces in detail the latest applications of automation and information technology in the pharmacy, and discusses the focus of attention and the development direction in pharmaceutical industry.

Key words: Advanced control system；Pharmacy； Flexible manufacturing system；MES； GMP； System Validation

    随着中国经济的发展和全球化进程的加快，中国的制药企业，尤其是大型制药企业集团，更是面临着前所未有的挑战。通过现代IT技术的引入使公司把这些曾经分散的业务和生产过程合并成为一个高效、完整的整体。通过公司内部局域网、互联网和先进的软件应用，公司管理层能全面控制各车间和处室的业务活动。

   近年来，在国际上提出流程工业现代集成制造系统框架，即ERP（企业资源规划）/MES（生产执行系统）/PCS（过程控制系统）三层结构。这种结构结合了先进的工艺制造技术、现代管理技术和以先进控制为代表的信息技术，集成了企业的经营管理、生产过程的控制、运行与管理等各个方面，将其作为一个整体进行控制与管理，实现企业的优化运行、优化控制与优化管理，从而成为提高企业竞争力的重要技术手段。目前，制药工业正在按照这样的三层架构模式进行规划，有计划、有步骤的实施信息化建设。基于流程企业的ERP/MES/PCS三层结构，以提高企业竞争力为目标，建立企业“两个中心”---生产成本控制中心、生产质量控制中心。

    DCS系统已经得到了广泛的推广与应用，相当一部分企业已经实施了ERP系统，MES系统的某些功能模块已经得到应用。
 

图1   AMR三层企业集成模型

    另外，制药企业必须遵循行业法律法规，国家食品药品监管局新修订的《药品GMP认证检查评定标准》(以下简称GMP新《标准》)自2008年1月1日起施行。GMP新《标准》的三大亮点是提高认证检查评定标准、强化软件管理、强调与药品注册文件要求相匹配，这将进一步加强对药品生产企业质量管理薄弱环节的监管，确保药品质量。GMP新《标准》围绕企业软件方面的建设提出要求，将有望推进医药行业产品结构调整、新产品研发和企业核心竞争力的培育，利于促进企业新药研发，利于制药企业全面提高市场竞争力。
  
    2008年GMP新《标准》成为制药企业通向国际市场的通行证，同时为制药企业带来新的机遇和挑战。GMP新《标准》要求制药企业生产过程的全程控制，包括起点控制、过程控制、标准控制、系统控制等，在围绕着配方制定供应路线的时候，需要将每个GMP控制的信息点融入到管理体制中。贯穿生产全过程的自动化控制系统和基于生产制造管理系统的MES系统，可以为GMP控制体系的建立和执行提供技术实现手段，使GMP从一个比较被动的文件管理规范，上升为一个强制执行的监控体系，使新GMP的管理理念在整个生产经营过程中得到严格执行。

    先进控制技术在关键工艺控制单元的应用

    在合成生产工艺过程中，生产过程复杂，工艺较长，由于控制点较多，每步操作都需要有人工干预控制，同时，又包含一些复杂的控制对象如pH值控制等。pH值控制的好坏直接影响产品的质量指标如收率、产品晶型等。pH过程本身具有严重的非线性；在中和点的附近具有较高的灵敏度；难于建立准确的数学模型；环境（如温度、压力等）的变化以及其他干扰的存在都会改变pH过程特性；一般要求pH值跟踪一条预定的时变曲线。所有这一些表明常规的、采用固定结构、单一的控制器或采用变参数的PID控制，都难以达到工艺要求，不能满足pH值控制的要求。因此对合成工艺生产中的pH值采用先进控制非常必要。

    先进控制是实现工艺优化和工厂综合自动化的基础。pH控制系统所涉及的生产装置多、需要控制的工艺参数多，同时存在的耦合性强、非线性严重。为此，人工操作的劳动强度大、人为影响生产的因素多，导致生产产量不稳定、质量不稳定。尽管已经采用计算机控制系统，但是由于没有采用先进控制技术和算法，生产控制仍然以人工操作为主，同现代化企业的要求仍然有较大的差距。为此在现有计算机控制系统的基础上，采用先进算法和模态识别技术进行pH控制系统的先进控制，完成pH过程的自动化，具有十分重要的意义。

    ●  生产过程的全面自动化，将使工厂可以更加合理的组织生产，达到提高产量、降低能耗的目的。
    ●  降低劳动强度，为实现减员增效创造条件。
    ●  用计算机集成熟练操作工的操作经验和过程控制专家的经验，并用先进算法和模态识别技术来实现。这样，先进控制系统将代替有经验的熟练操作工来操作生产过程，从而可以达到稳定产品质量，提高产量的目的。
    ●  先进控制系统为工艺优化提供了一种开放的环境。此时，工艺优化将把先进控制系统作为被控对象，构成优化闭环系统。
    ●  全面的自动化系统，将使得生产质量监控成为可能，并以此作为全面工艺优化的基础。
    ●  利用软测量技术，借助于其它可测量参数来自动计算和分析关键的工艺参数，包括工艺参数测量、状态识别等，这将大大降低现场设备费用。
    ●  利用先进控制技术，解决多个工艺参数之间的协调控制、多个过程之间的协调控制，实现整个车间的综合集成控制，为真正实现智能化工厂的最终目标打下坚实的基础。

    另外，制药生产工艺中，结晶工序也是非常重要的关键生产过程，根据不同阶段，准确控制酸碱加入速度，准确自动寻找最佳出晶点，直接影响产品晶体形状，会严重影响到产品质量。有些品种应用浊度控制能够有效检测出晶点，但有些品种使用浊度检测和基于常规算法的逻辑控制，不能有效的控制生产过程，需要建立基于先进控制算法的规则控制模型，以满足工艺过程的需要。

    控制软件实现以下功能：

    ●  酸碱储罐压力的全程自动控制；
    ●  结晶罐内搅拌速度的全程自动控制；
    ●  结晶罐温度的全程自动控制；
    ●  根据pH的变化规律自动寻找最佳出晶点；
    ●  酸碱加入速度pH全程跟踪控制。

    具有以下特点：

    ●  智能控制算法的应用；
    ●  生产模态自动识别,操作人员只需扳动生产启动开关就可完成全部操作；
    ●  出晶点软测量的实现。

2  柔性化BATCH批控制管理系统的应用

    以人工为主操作管理模式向以计算机为主的操作管理模式的转变。

     
 

                     图2   传统自动化控制向生产执行管理控制系统转变

    制药生产线大部分具有典型的批生产特点，选用BATCH批控制管理系统，能够大幅提升生产线的生产能力和适应快速多变的市场需求。
 
    BATCH批控制管理系统，是符合ISA S88标准的，用户管理和电子签名的组件是遵循联邦法规第21章11节（CFR 21 PART 11）的相关规定的，整个系统可以实现多品种的配方管理、配方验证、配方发布，生产计划的管理、验证、发布、实施，电子签名 (Digital Signature)、用户授权管理，一直到整个生产线符合FDA要求的批生产过程的管理与控制，并自动产生具有审计追踪（Audit Trail）功能的生产批报表管理系统，实现柔性化高效率的多品种生产。具有以下特点：

    （1）机动灵活的引导式操作界面 

    ●  交互式操作过程，运行生产中的所有细节，相互交错地促进操作人员和设备之间的最佳操作。
    ●  应用交互式过程引导方式，可以设计出一个通用的适用多种产品的生产程序，并定义生产过程变化。

    （2）通览、控制、追踪生产过程每一细节的能力
   
    ●  整个生产过程的每一步细节，生产操作人员与设备之间的运行，通过交互式人机对话的方式完成，保证生产过程的每一步执行情况与标准操作程序保持一致。
    ●  跟踪及考核：权威性的批记录，提供一个具有可追踪性，并可分析的基本应用报告，量化了生产中的操作情况， 能够追踪到每一步操作，完全体现了GMP/FDA管理理念。

    （3）快速多变的市场需求

    ●  实现多品种的配方管理、配方验证、配方发布功能，通过科学的生产计划的管理，实现柔性化高效率的多品种生产。

    BATCH批控制管理系统，其主要解决在一条以批操作为主，多配方（工艺）、生产不同产品生产线上如何进行订单管理、配方管理、批报管理等问题以及如何与过程控制系统相联共同控制整个的生产过程，使整个的生产完全按照既定配方进行，减少产品差异率，提高生产效益，以及确保生产线符合GMP等相关法规规定。

3  现场总线技术的应用

    现场总线是特定的现场应用技术与计算机通信技术紧密结合的产物。现场总线控制系统与传统控制系统之间的最本质区别是全数字通信（代替原来的模拟信号通信）和全分散控制（代替原来的集散控制）。现场总线有两个层次的优点。

    （1）表面层次：节省电缆，从而降低了系统的建设和运行维护成本；
    （2）深层次：可使现场生产设备（传感器、执行器、控制器、人机界面等）实现了智能化、网络化，因此，设备管理系统可以获得其工况的实际数据并由此计算出其实时生产能力，这样就解决了长期困扰我们的自动化孤岛问题。
 
    现场总线除上述两个层次的突出优点之外，还具备下列特点：

    （1）分散控制、集中管理的控制方式，符合现代控制理论；
    （2）各分系统间彼此独立工作，又互相协调，共享资源；
    （3）较高的数据更新速度和传输速度，提高系统控制的实时性；
    （4）无须建立各区段总线间的层次关系，方便了系统扩展，提供了系统的开放性。

    现场总线有三个瓶颈问题：

    (1)当总线切断时，系统有可能产生不可预知的后果，用户希望，这时系统的效能可以降低，但不能崩溃，这一点目前许多现场总线不能保证；

    (2)在本安防爆应用中，现有的防爆规定限制总线的长度和总线上所挂设备的数量，这就是限制了现场总线节省线缆优点的发挥；

    (3)系统组态参数过分复杂，现场总线的组态参数很多，不容易掌握，但组态参数设定得好坏，对系统性能影响很大。

    目前，制药企业总线智能仪表应用还不广泛，但总线阀岛技术已经得到广泛应用，在生物发酵补料系统、合成制药生产控制过程中，应用大量的气动隔膜阀、气动角座阀、气动球阀等两位自动控制阀，用基于总线技术的阀岛代替传统的两位三通、两位五通电磁阀取得了明显的效果，工程布线工作量的减少，故障率的降低，用气量、耗电量减少等方面的优势，显示了总线技术的强大优势。

4  无线通讯技术

    在工业控制系统中，应用现场总线技术、以太网技术等，可实现系统的网络化，提高系统的性能和开放性。有线网络高速稳定，满足了大部分场合工业组网的需要。但是，在有线传输受到限制的场合，人们开始利用无线的方式进行替代。例如：电子天车吊秤称重系统；恶劣生产环境工艺点的监控；厂区偏远位置的控制点：深井泵运行状态、环保监测点、动力监测点等；全厂周边电子监控报警系统等。这样可以避免大量布线、浪费接口、检修困难、扩展困难的弊端。在网络建设的灵活性、便捷性、扩展性方面，无线网络有独特的优势，因此，无线局域网技术得到了发展和应用。随着微电子技术的不断发展，无线局域网技术将在工业控制网络中发挥越来越大的作用。

5  MES系统在制药行业的应用前景

    制造执行系统MES（Manufacturing Execution System） 是一个立足于整个企业生产活动的计算机系统。利用MES的管理手段和信息，企业可优化其从制定生产产量到管理最终产品的整个生产流程中的各个环节。利用实时、准确的数据，MES指导、管理、记录企业各项生产活动，为企业提供及时准确的信息，使企业及时根据外界环境的变化调整生产。其结果是企业的无效益生产活动减少，企业生产效益提高、生产设备利用率提高、产品质量提高、库存降低、供货周期缩短，最终使得企业的盈利水平得以提高。
 
    中国的MES市场还处在起步阶段，在冶金、石油化工、烟草等行业应用较多，医药企业还在探索阶段，MES产品行业应用特点非常明显，尤其医药行业必须遵循行业的法律法规，目前针对医药行业的特点，适合医药行业特点的MES产品不断涌现，有些企业已经应用了某些功能模块，获得了意想不到的效果，随着应用的不断深入以及对MES产品功能的理解，必将迎来新的应用高峰。

    一般的MES功能通常被归纳到一组相关的功能集,这些功能互相配合，提供了几乎适用于管理各个类型企业的信息平台。企业管理人员、质量管理人员、后勤维护人员、文档和调度管理人员都可以在MES中找到他们适用的工具。针对医药行业特点，MES的典型功能主要体现在以下几个方面：

    (1)生产资源的调配和管理

    提供资源详尽的既往使用记录，在生产中可供使用资源的实时状态信息,保证资源处在最佳状态。这些资源包括设备、工具、人员(要求具备特殊技能的人员)、原材料和生产产品信息文档。信息必须是具备可维护和可利用性能，必须具备忠实的有效性。

    (2)生产计划安排

    根据优先级、特性、资源限制和流程间的依赖关系安排生产，优化生产流程并最大限度地减少重复劳动。按照操作的可替代性、并行性和重叠性，计算出详细精确的时间表、设备利用表。
MES层通过对生产设备和人力资源等生产要素的分配来控制生产流程。包括批量控制系统的启动、生产顺序的发布，以及生产运行启动指令。

    (3)生产过程管理

    监督生产过程，自动地纠正或改进生产过程，或提供信息反馈给操作员。具有报警管理机制，以确保生产人员了解生产过程中出现的超出偏差允许范围的情况。
通常，实际的生产执行处于MES层的功能以外DCS系统，尤其是自动化生产水平较高的生产线更是如此。然而，当生产处于手动操作运行时，MES功能常常 应用于对生产人员下达特殊的生产指令。 MES生产执行功能能够分清手动和自动操作过程的各自职责。

    (4)配方管理

    生产配方的编辑、验证、发布与管理。

    (5)生产文件归档控制

    包括SOP(标准操作程序)、生产指令、配方、控制系统程序、工艺流程图表、批量生产记录、 生产报警信息记录，以及除生产报表以外的其他一些生产文档资料。

    (6)劳动力管理

    根据劳动技能、工作方式，制定在各个批次生产中操作人员的使用。这些信息资料通常被保存在人力资源系统，但对于更加详细的数据信息资料通常都不会在人力资源系统中得到，在这种情况下，人力资源管理能够被充分考虑到并同时作为MES功能的一部分。

    (7)产品质量管理

    产品质量的检验可以在线或者离线进行。在线实时采集质量信息，可以保证严格的产品质量，也能及时发现问题所在，并能够妥善解决所存在的质量问题;同时也支持产品质量的离线分析，最典型的是在实验室完成产品质量的分析。对从生产中采集的数据进行实时分析，以确保适当的产品质量控制，能够迅速发现需要引起注意的问题，并提供相应的解决方案。产品质量的管理是最重要的MES功能之一。

    (8)设备维护管理

    维持企业生产运行过程中的生产设备、工具和仪器仪表的正常运行是企业生产运行最重要的功能。如果这些生产工具不是被集中在一个企业中，就可以考虑作为一种MES功能。维护管理保证工厂的设备处在良好的状态，正常完成工作任务。

    (9)批数据采集

    生产数据信息采集功能所关心的是历史数据、事件数据、操作员的输入数据信息、操作员的操作记录，以及在产品生产过程中所产生的任何信息资料。并包括相关流程、原材料和人员、设备以及产品质量信息。

    (10)产品批数据追踪

    MES层不但关心生产计划编制，而且还跟踪实际生产和计划的执行情况, 这主要包括监控生产设备、原材料和人员在生产中的使用，用以建立相关产品的历史信息。可提供的状态信息包括该产品生产人、原料及供货商、批号、序列号、当前产品状况、以及相关的报警、返工、其他非正常生产信息和相应采取的改进措施。这个在线追踪功能产生的历史记录。用以追踪相关半成品和最终产品的相关信息。

    (11)产品批数据分析

    产品分析包括批生产数据信息分析、人力资源与生产设备的利用、生产操作流程和产品质量和成本的分析。这些生产数据信息通常应用于优化生产流程和资源配置。某些数据信息能够作为调整生产规则与调度的依据。

    批数据分析还应包括对多批产品数据的批间差异分析。包括劣质批量生产或者不符合生产工艺的生产运行的数据信息分析，以便分析和测定所存在的根本原因；对异常批量生产质量或者高质量生产运行的数据信息分析，以便分析和测定优化生产运行的条件。

6  系统验证 System Validation

    在制药领域，有着诸多要求严格的规范，如何通过仪器仪表与自动化控制和管理手段确保生产流程遵守符合制药行业法规的要求。当今制药生产越来越大的程度上受法律、规章和预定指标的制约。尤其是档案管理已经成为一个真正的焦点，美国的食品和药物管理局F D A 或欧盟制药工业委员会，严格要求药品生产中的全部过程必须遵守明确规定的各项原则。尤其重要的是遵守现行的药品生产质量管理规范G M P法规和联邦法规2 1 ( C F R 2 1 ) 的1 1 章( P a r t 1 1 ) 关于过程控制系统的电子记录和文档管理， 电子签名及授权等法规， 这些法规的实施提高了进入该领域的门槛， 使一些原来在制药工程领域有很好业绩的企业面临着或退出这一领域、或加强自身力度和投入。

    因此，所选择的控制系统必须依从联邦法规2 1 ( C F R2 1 ) 的1 1 章( P a r t 1 1 ) ， 符合GMP 管理条例， 具有更新、更可靠的技术特点，确保数据的真实性、完整性、机密性。即由计算机系统创建、修改、存档、恢复、维护、分发、报告的电子记录和电子签名应服从规定的程序和控制措施。全生命周期的系统本身软硬件与应用软件及相关文件的验证，必须确保系统能够删除和拒绝执行无效记录和产生可供审计追踪的记录和路经。

    客户与供应商双方应严格按照系统验证的关键模式—— V 模式来执行整个项目，正确理解变更控制的内涵， 自始至终实行变更控制， 实现系统设计与企业要求相符合。在G M P 项目的整个生命周期内， 依从G M P 规范、严格按项目管理的九大方面， 遵循国际制药工程协会出版的G A M P 4 . 0 （ G o o d A u t o m a t e d m a n u f a c t u r i n gP r a c t i c e ） 的指导方针与方式，结合I S O 9 0 0 0 ，2 0 0 0 版的规范, 去启动、计划、执行、控制和结束项目。只有通过技术与管理相结合的手段才能确保生产流程遵守, 符合制药行业法规的要求。
 
7  远程诊断技术

    基于Internet的远程智能故障诊断技术是近年来伴随着网络技术的高速发展,融合传统的故障诊断与计算机科学、通信等学科领域的先进科学技术而发展起来的一项新技术。近年来在国内外获得了很大的发展,在保证设备安全、稳定、长周期优质运行方面发挥了很大的作用，随着制药企业机电一体化的发展，对自动化控制信息系统的依赖程度越来越高，随着制药企业的大规模外迁，大都远离市区，当生产系统发生故障时，技术专家很难全天候的在第一时间到达生产现场，使得医药行业越来越关注远程诊断技术的应用与发展，充分利用该技术,可以有效地利用异地的物质和智力资源,异地设备信息数据的获取和处理，实现远程故障的诊断与排除等，可以极大地提高了装备维护管理的效能和质量。

    参考文献：

[1]孙旨义.  MES在制药行业的应用研究.  
[2]孙旨义.  先进控制系统在化工合成制药生产中的应用. 
[3]李东宏. GMP新《标准》为制药企业信息化建设提供新契机.
[4]胡剑波. 基于PCS/MES/ERP信息化模型的完整信息集成平台技术 .
[5]林洪 .先进过程管理之一.